Macrólidos, efectos medicamentosos en enfermedades pulmonares

En 1959 se comenzó a observar que una familia de antibióticos tenía cierto efecto inmunomodulador sobre ciertas enfermedades pulmonares, esta familia de antibióticos eran los macrólidos, anteriormente se comento en este blog que los macrólidos son efectivos contra la panbronquiolitis difusa (PBD), fibrosis quística (FQ), bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica , rinosinusitis crónica y asma, ahora veremos los efectos de esta familia de antibióticos en ciertas enfermedades pulmonares, efectos que están limitados sólo para los miembros del grupo lactona 14 y 15, como la eritromicina, claritromicina y azitromicina.

Modulación de la cascada inflamatoria

Los macrólidos inhiben la producción y secreción de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8 y TNFa) tanto en modelos in vitro como en muestras de sangre y lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes con PBD. Se cree que este efecto se produce por la inhibición del factor nuclear kappa B (NF-Kb), una proteína esencial para la transcripción de genes que codifican moléculas pro-inflamatorias como IL-8, la cual es liberada como respuesta a los lipopolisacáridos, complejos inmunes y otras citoquinas. La IL-8 es un potente factor quimiotáctico para neutrófilos, eosinófilos y otros mediadores inflamatorios. En general, los macrólidos inhiben la expresión de la enzima oxido nítrico sintetasa inducible disminuyendo la formación del anión superóxido y de radicales libres, lo que puede tener algún rol en condiciones pulmonares crónicas con predominio del componente oxidativo como la FQ.

Efecto en los Neutrófilos

Diversos estudios han mostrado una disminución de la migración y actividad quimiotáctica de los neutrófilos luego de la exposición con macrólidos, ya que inhiben la formación de citoquinas, leucotrieno B4 y otras macromoléculas necesarias para la adhesión de estas células, como las ICAM. En modelos in vitro, la eritromicina incrementa los niveles de AMPc en neutrófilos a manera dosis-dependiente, lo cual acelera los fenómenos de apoptosis celular, con una marcada reducción del número de neutrófilos en el esputo.

El biofilm

La colonización permanente por P. aeruginosa (mucoide y no mucoide) ocurre en casi el 70% de los pacientes con PBD y alrededor del 80% de los pacientes con FQ en algún momento de la enfermedad. Esta colonización reduce la sobrevida de los pacientes a medida que se incrementa el número de polimorfonucleares y proteasa en el esputo y por consiguiente se incrementa el daño pulmonar. Los macrólidos modifican la virulencia de la P. aeruginosa, disminuyendo la liberación de elastasa, proteasa, fosfolipasa y exotoxinas. La P. aeruginosa mucoide produce alginato, formando un biofilm que hace difícil la erradicación de esta bacteria; se comporta como un antígeno que induce una reacción antígeno-anticuerpo especifica en la superficie de la vía aérea. Recientemente se ha reportado la producción de alginato en otras formas de P. aeruginosa. La azitromicina disminuye los complejos inmunes séricos, la inflamación secundaria y la adherencia de la P. aeruginosa al epitelio respiratorio de la vía aérea.

Algunos estudios randomizados y controlados en pacientes con FQ, demostraron que el tratamiento diario con azitromicina por al menos 3 meses, disminuye el número de exacerbaciones respiratorias sin alterar significativamente la flora respiratoria. Este efecto es más evidente en los pacientes infectados por P. aeruginosa. Las dosis empleadas son inferiores a la concentración inhibitoria mínima contra este germen, lo cual hace suponer que el efecto antibacteriano no es el responsable y sugiere la presencia de algún otro mecanismo. Un estudio que comparó, in vitro, la combinación ciprofloxacina y azitromicina vs ciprofloxacino demostró que la terapia combinada incrementó la erradicación de P. aeruginosa, sugiriendo una mayor penetración de la quinolona al biofilm, probablemente favorecida por la acción del macrólido.

Aspectos del moco

Los macrólidos inhiben la expresión de genes productores de mucina de las células del epitelio bronquial, disminuyendo por lo tanto, la producción de moco por las células caliciformes. En los pacientes con FQ colonizados por P. aeruginosa, los macrólidos disminuyen hasta un 80% la viscosidad del moco comparado con placebo, probablemente relacionado con la disminución en la producción de alginato. Rubin y colaboradores, compararon la secreción de mucus en pacientes sanos vs. rinitis purulenta; después de 2 semanas de terapia con claritromicina, se observó una disminución de la secreción del mucus en ambos grupos pero en el grupo con rinitis purulenta, disminuyó también la viscosidad.

Broncoconstricción

Los macrólidos disminuyen la expresión de endotelina-1, un potente vasoconstrictor y broncoconstrictor natural. Un estudio in vitro demostró que la administración de eritromicina inhibe la contracción de las células musculares lisas del epitelio bronquial humano en respuesta al estímulo eléctrico. Esta acción la ejercería probablemente al inhibir la respuesta colinérgica, ya que la administración de acetilcolina bloquea este efecto biológico.

Aparte de la eficacia de los macrólidos en enfermedades como la PBD, FQ, bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica , rinosinusitis crónica y asma. También se han reportado cierta eficacia en otras condiciones especificas como la bronquiolitis obliterante (BO) y la sinusitis crónica.

Bronquiolitis obliterante: Se evaluaron 500 mg. de azitromicina por tres días, seguidos de 250 mg. en días alternos por 12 semanas en una serie de 20 adultos, observando una mejoría del CVF y VEF1 de 20 y 22% respectivamente. Otro estudio evaluó 6 pacientes receptores de transplante pulmonar quienes recibieron azitromicina en días alternos, mostrando una mejoría significativa promedio del VEF1 de 17,1% respecto el valor basal previo a la terapia. Aunque los mecanismos aún se desconocen, la tolerancia a la droga fue buena. Aún se requieren más estudios que determinen la seguridad y el beneficio de estas terapias.

Sinusitis crónica: Desde 1991 diversas publicaciones, especialmente japonesas, han demostrado que los macrólidos, principalmente la claritromicina a dosis ~500 mg dos veces al día, producen una mejoría del clearence mucociliar, disminución del volumen de secreciones y reducción de los marcadores de inflamación en la mucosa de pacientes con sinusitis crónica. Una reducción de los síntomas sinusales de 50-100% ha sido publicado con dosis de claritromicina 600 mg/día por 7 meses. Por otra parte, los pacientes con sinusitis crónica y poliposis nasal tuvieron una reducción de tamaño de los pólipos, lo cual se correlacionaba con el grado de disminución de la IL-8. La mejoría clínica fue de 5%,48%, 63% y 71% respectivamente después de 2, 4, 8, y 12 semanas de tratamiento. Los autores especularon que los efectos clínicos encontrados, eran secundarios a algún control en la liberación de citoquinas circulantes y a su acción sobre el epitelio nasal que ha sido previamente reportado. No se ha evaluado el efecto a largo plazo en términos de recurrencia luego de la suspensión de éstas terapias.

Efectos adversos

En general, los nuevos macrólidos son bien tolerados y la mayoría de los efectos adversos son leves. Las alteraciones más frecuentes son náuseas y diarrea (6%), dispepsia, dolor abdominal o cefalea (1,6%). Un efecto secundario menor, típico de la claritromicina fue la alteración del gusto en un 9 a 14% de los pacientes. El 1-6% de los pacientes han abandonado el tratamiento por efectos secundarios, tasa similar a otros antibióticos o placebos. Debe considerarse algunos aspectos del volumen de distribución en los pacientes con FQ, quienes usualmente reciben dosis superiores e intervalos diferentes a los estándares conocidos. Por otra parte, los pacientes con FQ no metabolizan normalmente los macrólidos y para obtener efectos beneficiosos se requieren de tratamiento largos, por lo que se desconoce la dosis correcta en este subgrupo de paciente. Aunque es un riesgo teórico, el sobreuso de antibióticos puede producir una peligrosa alza en la resistencia bacteriana que requiere monitorización constante; sin embargo, las dosis inmunomoduladoras empleadas son bajas y parece poco probable. Finalmente, debe considerase el monitoreo anual de enzimas hepáticas en los pacientes con FQ que han recibido estas drogas.

Para mayor información de este tema ingrese a la página de documentos (esquina superior derecha de esta página) y haga click en: “Efecto inmunomodulador de los macrólidos en las enfermedades pulmonares ”


Publicado por: Carlos Iguardia.

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2 comentarios to “Macrólidos, efectos medicamentosos en enfermedades pulmonares”

  1. muy bueno este trabajo , pero necesito informacion sobre la azitromicina efecto inmunomodulador , si fuera posible aqui mi correo electronico
    ade@finlay.cmw.sld.cu

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